波士頓——Beth Israel Deaconess醫(yī)學(xué)中心（BIDMC）的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了調(diào)控著致癌基因MDM2的基因。MDM2又調(diào)控著腫瘤抑制蛋白質(zhì)p53。但是這組科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，這些基因并不是MDM2基因的“通斷”開關(guān)，而更像一個(gè)調(diào)光器開關(guān)，這提示了一個(gè)更復(fù)雜的信號(hào)傳導(dǎo)路徑，它對(duì)于變化的環(huán)境敏感。
Beth Israel Deaconess醫(yī)學(xué)中心和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的病理學(xué)助理教授Wenyi Wei說，由于p53具有破壞性，它以“陰陽(yáng)”的方式存在——就像和對(duì)立面保持平衡。“當(dāng)DNA受到破壞之后，MDM2后退，允許p53暫停細(xì)胞并進(jìn)行修復(fù)，”Wei解釋說。“而當(dāng)MDM2重新出現(xiàn)后，p53消失，細(xì)胞周期恢復(fù)正常。”然而，已知MDM2 也是一種致癌基因，因?yàn)镸DM2過多會(huì)*制止p53，因此也就削弱了它的預(yù)防癌癥的能力。
“這項(xiàng)新的研究定義了DNA損傷之后MDM2如何被蛋白質(zhì)降解所調(diào)控。盡管長(zhǎng)久以來人們知道p53被激活了，這種情況發(fā)生的機(jī)制遠(yuǎn)遠(yuǎn)不那么清楚，”哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院副教授William Hahn說。“這些類型的實(shí)驗(yàn)可能zui終實(shí)現(xiàn)用治療來干預(yù)這一發(fā)生機(jī)制的方法。”
由于半數(shù)以上的腫瘤的p53太少，一種正在開發(fā)中的現(xiàn)有治療策略就涉及到抑制腫瘤細(xì)胞的MDM2，進(jìn)而讓p53進(jìn)行它的修復(fù)工作或者破壞無法修復(fù)的細(xì)胞。
在這項(xiàng)新的研究中，Wei與其合作者發(fā)現(xiàn)，MDM2并非簡(jiǎn)單地逐漸消失，而是通過一對(duì)酶的聯(lián)合作用而積極地降解。其中一個(gè)酶稱為酪蛋白激酶I（CKI），當(dāng)細(xì)胞探測(cè)到DNA損傷的時(shí)候它會(huì)被激活，盡管這種激活的細(xì)節(jié)尚不很清楚。它的工作是讓MDM2磷酸化，這會(huì)引發(fā)MDM2被另一種酶beta-TRCP1破壞。beta-TRCP1通過用一種稱為遍在蛋白的小蛋白質(zhì)標(biāo)記MDM2從而起作用，這就像給一件不想要的家具貼上“垃圾”的標(biāo)簽。26S蛋白酶體然后就像垃圾收集者一樣清掃掉了MDM2，釋放出了p53的DNA修復(fù)工作。
有趣的是，Wei發(fā)現(xiàn)CKI對(duì)MDM2應(yīng)用一個(gè)磷酸化標(biāo)記不足以保證beta-TRCP1破壞這種蛋白質(zhì)。“這更像是一個(gè)調(diào)光器開關(guān)而非一個(gè)通斷開關(guān)，”Wei說。該研究組發(fā)現(xiàn)了17到23個(gè)磷酸化位點(diǎn)——也就是這個(gè)蛋白質(zhì)上的貼“垃圾”標(biāo)簽的位置。“看上去細(xì)胞想要能夠適應(yīng)環(huán)境，”Wei說。“不是*的是或者否，你給出一個(gè)逐漸的‘是’，然后是一個(gè)*的‘是’，這個(gè)蛋白就被標(biāo)記成需要被破壞了。”
一種新的治療可能性是進(jìn)一步走向這個(gè)信號(hào)傳導(dǎo)路徑的上游，去促進(jìn)CKI。Wei猜測(cè)增加CKI的濃度可能減少M(fèi)DM2并釋放p53。然而，Wei說：“一種拮抗劑從而抑制一種蛋白質(zhì)比一種激動(dòng)劑從而促進(jìn)一種蛋白質(zhì)更容易。”
另一種可能性是臨床科研人員可能希望研究臨床腫瘤樣本從而弄清楚CKI或beta-TRCP1是否在不同類型的癌癥中變異。如果是這樣，這些變異可能成為癌癥風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)記。因此，它們可能鼓勵(lì)患者采取預(yù)防性措施，類似于涉及乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的BRCA1基因可能影響癌癥風(fēng)險(xiǎn)*的患者采取預(yù)防性手術(shù)的方式。
Wei的研究迄今為止把重點(diǎn)放在了對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)和小鼠的研究上，他的研究將繼續(xù)采取更多的措施去理解DNA損傷如何誘導(dǎo)了p53修復(fù)路徑。他的研究再加上哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院系統(tǒng)生物學(xué)系的共同作者Galit Lahav近來的發(fā)現(xiàn)，也表明了在DNA修復(fù)期間細(xì)胞顯示出了規(guī)則的p53漲落脈沖，Wei希望更好地理解它。“這并非p53的濃度高或者低。細(xì)胞的動(dòng)態(tài)總是在變化，”
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